.DIABETES MELLITUS

Definición

 

La diabetes mellitus no es una afección única, sino un sín-drome dentro del cual deben individualizarse diferentes enti-dades nosológicas. El nexo común de todas ellas es la hiper-glucemia y sus consecuencias, es decir, las complicaciones específicas, las cuales son comunes a todas las formas de diabetes. La diabetes es un trastorno crónico de base genéti-ca caracterizado por tres tipos de manifestaciones: a) un sín-drome metabólico consistente en hiperglucemia, glucosuria,polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolis-mo de los lípidos y de las proteínas como consecuencia de un déficit absoluto o relativo en la acción de la insulina; b) un síndrome vascular que puede ser macroangiopático y microangiopático, y que afecta todos los órganos pero espe-cialmente el corazón, la circulación cerebral y periférica, los riñones y la retina, y c) un síndrome neuropático que puede ser a su vez autónomo y periférico.

 

Tipos de diabetes

 

A medida que han ido progresando los conocimientos sobre los factores etiológicos de la enfermedad, la lista de las dis-tintas diabetes se ha ido ampliando, como más adelante se analizará. No obstante, y dejando aparte a las diabetes se-cundarias, en la práctica clínica se diferencia siempre dos ti-pos: la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), que se caracteriza por aparecer en general antes de los 30 años, te-ner un inicio relativamente brusco, tender a la cetosis y pre-cisar rápidamente insulina, y la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID), que suele afectar a personas obesas y mayores de 40 años; su presentación es a menudo solapada y puede controlarse sólo con dieta largo tiempo, no requi-riendo en general insulina. Los rasgos diferenciales mencionados no siempre se cum-plen, de modo que con cierta frecuencia se observan casos de DMID que comienzan después de los 40 años o formas de DMNID en personas relativamente jóvenes. Las diferencias entre ambos tipos no son una cuestión de grado en el déficit insular, sino que existe una auténtica heterogeneidad pato-genética. La diabetes espontánea, pues, se manifiesta por una diversidad de rasgos clínicos y además es la consecuen-cia de distintos factores etiológicos. Sin embargo, las compli-caciones específicas ocurren con gran frecuencia en ambos tipos de diabetes. Las diferencias clínicas, epidemiológicas y etiológicas de ambas formas de diabetes espontánea se trata-rán en detalle más adelante y se resumen en la tabla 15.50.

 

Patogenia

 

La demostración de que la inyección de insulina exógena al individuo diabético conseguía normalizar su trastorno pare-cía dejar fuera de toda duda que el defecto básico de esta enfermedad era la insulinopenia, suponiéndose que ésta era total en la DMID y parcial en la DMNID. Esta interpretación simple se empezó a cuestionar seriamente cuando, a princi-pios de la década de los sesenta, YALOW y BERSON pusieron a punto el radioinmunoanálisis para la insulina y comproba-ron que algunos pacientes con diabetes del adulto tenían concentraciones de insulina en plasma normales o incluso elevadas si se trataba de obesos. Esta aparente contradicción (hiperglucemia con insulinemia alta) se empezó a explicar satisfactoriamente con el descubrimiento de que la insulina no actuaba directamente entrando en la célula, sino median-te su acoplamiento a receptores específicos. Estos descubri-mientos contribuyeron de forma decisiva a la comprensión de la patogenia de la diabetes y facilitaron su diferenciación en DMID y DMNID.

 

Patogenia de la DMID

 

En la DMID la secreción de insulina en el momento del diag-nóstico es claramente deficitaria, aunque rara vez nula, y, al menos durante los primeros años después del diagnóstico, persiste una secreción residual, de modo que la célula beta es parcialmente funcionante. La respuesta del péptido C a los estímulos (glucosa, glucagón) muestra un deterioro pro-gresivo y, a los 5 años del diagnóstico, la secreción insular ha desaparecido por completo. Sin embargo, si inmediatamente después del diagnóstico los pacientes son tratados de forma adecuada con insulina, se asiste a menudo a una recupera-ción parcial de la secreción endógena (véase más adelante). Aunque existen algunas anomalías en la sensibilidad a la in-sulina en la DMID, su traducción clínica es inapreciable y, a efectos prácticos, hay que considerar que la insulinodeficien-cia es el rasgo patogénico característico de esta forma de dia-betes.

 

Patogenia de la DMNID

 

En estos pacientes la respuesta a la insulina exógena es varia-ble y depende de factores como el grado de obesidad y de actividad física. A menudo se requieren cantidades de insuli-na superiores que en la DMID para normalizar la glucemia. Las concentraciones de insulina endógena son variables; en individuos obesos (diabéticos o no), tanto en ayunas como en respuesta a la glucosa, son a menudo más elevadas que en las personas de peso normal (fig. 15.43). Parece evi-dente que el hiperinsulinismo de algunos diabéticos adultos es consecuencia de la obesidad. Este argumento se refuerza ante la comprobación de que la pérdida de peso conduce a una mejoría de la tolerancia hidrocarbonada y a una dismi-nución del hiperinsulinismo. Muchas observaciones sugieren que la resistencia a la insulina es el hecho patogénico principal en esta forma de diabetes: por una parte, la presencia del binomio hiperinsuli-nismo- hiperglucemia y, por otra, una serie de estudios expe-rimentales que demuestran una insensibilidad relativa a la insulina. No obstante, la resistencia a la insulina no es nece-sariamente el trastorno primario porque podría ser la conse-cuencia de su hipersecreción (adaptación funcional de los receptores). Si bien algunos estudios en animales parecían apoyar la hipótesis de que la alteración inicial era el hiperin-sulinismo (y, por tanto, que el defecto primario residiría en DIABETES MELLITUS

insulina Fig. 15.42.

 

las células beta), en la actualidad existe la opinión científica relativamente unánime en el sentido de que el trastorno prin-cipal es la resistencia y que el hiperinsulinismo no es más que su consecuencia. En teoría, la resistencia deberá buscar-se en el posreceptor, en el receptor o en la presencia de an-tagonistas circulantes.

Receptores de insulina. Están situados en la pared celular de los órganos diana clásicos (hígado, tejido adiposo y mus-cular) y en muchas otras células (monocitos, fibroblastos,placenta, linfocitos, hematíes). Mediante la unión de la insu-lina con su receptor se produce su activación en la que inter-viene un sistema tirosincinasa y se generan señales que pasan al interior celular, al igual que el complejo insulina-re-ceptor. Con la participación de sustratos citoplasmáticos y proteínas especiales se producen las acciones de la insulina, como activación o inhibición de sistemas enzimáticos, acti-vación de transportadores de glucosa y síntesis proteica (fig. 15.44). Las principales características de los receptores de la insu-lina son las siguientes: a) la unión hormona-receptor es rápi-da y reversible; b) el número de receptores es limitado; c) la unión insulina-receptor se correlaciona con el efecto biológi-co; d) el número de receptores es regulado por la concentra-ción de la hormona, y e) los receptores no son estáticos sino que modifican su afinidad según las circunstancias. De acuerdo con estas características, una ocupación progresiva de los receptores determina un aumento de la actividad bio-lógica. Una ocupación entre el 10 y el 100% se traducirá en desplazamientos de la curva dosis-efecto hacia la derecha o izquierda (fig. 15.45), pero el efecto biológico se mantendrá. Los defectos en la afinidad de los receptores o en su nú-mero (hasta el crítico 10%) son responsables de alteraciones de sensibilidad (fig. 15.46 A). Los defectos situados después de la unión insulina-receptor, es decir, en los mecanismos pos-receptor, son responsables de que no se alcance el efecto máximo por mucho que aumente la concentración de la hor-mona. Se trata en este caso de alteraciones en la capacidad de respuesta (fig. 15.46 B). A menudo, no obstante, las altera-ciones son mixtas (fig. 15.46 C).

Por otra parte, si se analiza la producción hepática de gluco-sa, se comprueba que las concentraciones de insulina nece-sarias para inhibirla son superiores en la DMNID que en indi-viduos sanos. La resistencia a la insulina causa un aumento compensato-rio de secreción pancreática, de modo que la tolerancia a la glucosa inicialmente se mantiene normal. Con el tiempo, la célula beta falla y aparece la insulinopenia relativa que con-duce a una tolerancia anormal y, finalmente, a la diabetes (fig. 15.47). La causa última del agotamiento del páncreas permanece desconocida, pero puede estar relacionada con la toxicidad de la glucosa en una célula beta predispuesta. La resistencia a la insulina involucra a los tejidos hepático, muscular y adiposo. En el hígado aumenta la gluconeogé-nesis, que es un defecto cardinal en la DMNID, y la fosfoenol-piruvato- carboxicinasa es la enzima clave en la patogenia de la DMNID. En cuanto a la utilización periférica de la glucosa, se produce un fallo en la DMNID por un mal funcionamiento en el transportador de glucosa GLUT-4 y en la hexocinasa II, que causa menor captación y menor utilización de la glu-cosa.

En resumen, en la DMNID existen claras señales de resis-tencia a la insulina. ¿Puede entonces decirse que estas altera-ciones son la única causa? La respuesta es no. La patogenia de la DMNID requiere, además de la insulinorresistencia, una auténtica deficiencia de insulina.

Es difícil saber cuál es el defecto primario en la historia na-tural de la DMNID, ya que las anomalías en la secreción con-ducen a alteraciones en la sensibilidad y, por otra parte, las alteraciones en la captación tisular de glucosa pueden con-ducir a anomalías en la secreción de insulina (fig. 15.49). Aunque en teoría existen dos posibilidades patogénicas, como se ha comentado lo más probable es que la alteración primaria sea la insulinorresistencia y que los cambios en la célula beta no sean más que intentos compensatorios.

 

Clasificación de la diabetes

 

La clasificación de la diabetes sigue siendo una cuestión abierta ya que, como se ha mencionado en el apartado Etio-logía, la diabetes es un “cajón de sastre” del que se han con-seguido extraer sólo algunas enfermedades. En 1985, el Co-mité de Expertos de la OMS propuso la que hasta ahora es su última clasificación, que ha sido universalmente aceptada y ha contribuido de forma decisiva a esclarecer una terminolo-gía confusa imperante hasta entonces. En la tabla 15.52 se muestra la clasificación de la OMS, a la que hemos añadido la DAJ y el síndrome X (véase más adelante). Las formas clínicas de diabetes son la DMID, la DMNID, la diabetes asociada, la diabetes relacionada con la malnutri-ción y, finalmente, la diabetes gestacional. Suele utilizarse in-distintamente la denominación DMID o tipo 1 y DMNID o tipo 2, a pesar de que para hacer válida la equivalencia de-bería demostrarse que todos los casos de DMID son de etiolo-gía autoinmune y asociados con HLA de predisposición y que los de DMNID cursan con resistencia a la insulina, he-chos que en la práctica clínica no se realizan. Por este moti-vo, en el resto de apartados de esta edición usamos las deno-minaciones DMID y DMNID, actitud que parece generalizarse en la literatura internacional. No debe confundirse DMID con diabetes tratada con insulina, ya que, como se verá más ade-lante, no es raro que, a lo largo de su evolución, pacientes con DMNID sean también tratados con dicha hormona.

 

DMID

 

Constituye el 10-15% de todas las formas de diabetes en el mundo occidental. Básicamente se caracteriza por un inicio en general brusco y antes de los 30 años, tendencia a la ceto-sis, ausencia de obesidad y evidencia de fenómenos autoin-munes en su etiología. Los factores genéticos son importantes, puesto que la prevalencia de determinados antígenos de histo-compatibilidad (HLA-B8, BW15, B18, A1, CW3, DW3, DW4 y especialmente DR3 y DR4) está aumentada, mientras que la de otros (DW2, B7) se halla disminuida. Esta forma es hetero-génea (véase Etiología), de modo que se ha propuesto una subclasificación en Ia (la más frecuente, de aparición predo-minante en niños y adolescentes, ligada a DR4, con aumento inicial del título de ICA y descenso progresivo posterior y pro-bable papel desencadenante de los virus) y Ib (genuinamente autoinmune y asociada con otras enfermedades de este tipo, predominante en las mujeres, de aparición más tardía que la anterior, ligada al DR3 y con títulos persistentes de ICA).

 

DMNID

 

Suele iniciarse de forma progresiva después de los 40 años (aunque en los individuos obesos es relativamente frecuente después de los 30), no tiende a la cetosis, a menudo cursa con obesidad y pronunciada agregación familiar. Muchos datos indican que la DMNID es también heterogé-nea, por lo que se ha clasificado en una forma asociada con obesidad, otra no asociada con obesidad y, finalmente, la DAJ, que se caracteriza por la aparición de una diabetes no cetósica y de progresión lenta en individuos jóvenes. La DAJ se transmite por herencia autosómica dominante y su trata-miento no requiere insulina, al menos durante los primeros años. El diagnóstico exige que se trate de adolescentes o de adultos jóvenes, que exista una relación 1:1 entre individuos METABOLISMO Y NUTRICIÓN afectos y no afectos en la familia, que uno de los progenito-res sea diabético y que el trastorno se cumpla en 3 genera-ciones seguidas.

 

Cuadro clínico

 

Las formas de presentación de la diabetes son muy variadas y pueden oscilar desde un coma cetoacidótico de comienzo súbito hasta una glucosuria asintomática descubierta en un examen sistemático. En la práctica, las formas de presenta-ción pueden resumirse en las siguientes:

Presentación metabólica

Suele ocurrir en la DMID, aunque no es excepcional que sea una forma de inicio de la DMNID. El comienzo es brusco, con un período de pocas semanas o como máximo algunos meses entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. En ocasiones, la forma de presentación es muy aguda y, en el caso de los niños, alrededor de la cuarta parte son diagnosti-cados con un cuadro de cetoacidosis. La poliuria es franca (3-5 L), muy a menudo referida espontáneamente, y suele lla-mar la atención por la noche, con enuresis frecuente en ni-ños. La polidipsia es en general evidente, aunque puede lla-mar menos la atención que la poliuria. En ocasiones, el cuadro suele ser más florido porque el paciente ingiere gran-des cantidades de bebidas azucaradas (cola, limonada, etc.) que aumentan la hiperglucemia y, en consecuencia, empeo-ran los síntomas. La polifagia suele ser llamativa, especial-mente porque cursa con pérdida de peso, que puede ser de 4-6 kg en un mes. Esta sintomatología suele acompañarse de astenia; si se trata de niños, pierden las ganas de jugar y permanecen mucho más quietos que de costumbre. Cuando se los reconoce por primera vez, estos pacientes dan la im-presión de enfermedad importante, y el cortejo sintomático es suficientemente florido para no escapar al diagnóstico. Sin embargo, algunas veces, el médico hace interpretaciones peregrinas (“hace calor”, “todos estamos cansados en esta época”, “debe de ser un virus”) en lugar de llevar a cabo un procedimiento tan simple como sumergir una tira de papel en la orina para determinar la glucosa y la acetona. Recuér-dese que si la formación de cuerpos cetónicos excede su ca-pacidad de utilización metabólica como consecuencia de la insulinopenia, aparecerán náuseas, vómitos, taquibatipnea, alteraciones de la conciencia, deshidratación y coma (véase Cetoacidosis diabética).