Síndrome de Inmunodeficiencia

El síndrome de inmunodeficiencia es un cuadro en el cual se presenta un déficit de la inmunidad humoral, celular o de ambas, y que se caracteriza por una susceptibilidad aumentada a las infecciones, y en algunos casos a enfermedades autoinmunes, e incluso uno de ellos, la deficiencia aislada de Ig A, alcanza una incidencia cercana a 1 por cada 600 individuos. El defecto en la inmunidad humoral suele provocar infecciones crónicas o recurrentes del púlmon, meningitis y bacteriemias, usualmente por bacterias piógenas (H. Influenzae, S. Pneumoniae, etc.). La deficiencia en la inmunidad celular predispone a infecciones víricas diseminadas (principalmente por virus latentes como el herpes simple o el citomegalovirus), candidiasis y otras micosis sistémicas, y en especial a la neumonía por pneumocystis carinii. Finalmente, aquellos pacientes con déficit tanto humoral como celular, están expuestos a todas las infecciones, incluso por aquellos organismos que no se consideran patógenos. El tratamiento de estos síndromes es extraordinariamente difícil, en constante evolución y dilatada polémica.

Mecanismos Inmunológicos

Los individuos sanos se encuentran protegidos contra los microorganismos por medio de diferentes mecanismos. Algunos de estos mecanismos de protección incluyen la inmunidad innata (también llamada natural o nativa). Las características de la inmunidad innata se limitan a la capacidad para discriminar un microorganismo de otro y a su naturaleza moderadamente estereotípica, siendo su función muy parecida frente a la mayoría de los agentes infecciosos. Los elementos esenciales de la inmunidad innata son: 1) barrearas físicas y químicas, como epitelios y sustancias antimicrobianas producidas en la superficie epitelial; 2) proteínas sanguíneas, entre las que se incluyen miembros del sistema de complemento y otros mediadores de la inflamación; y 3) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos) y otros leucocitos, como las células NK. La inmunidad innata representa la primera línea de defensa contra los microorganismos. La patogenicidad de los microorganismos esta relacionada en parte con su capacidad para resistir a los mecanismos de la inmunidad innata.

A diferencia de la inmunidad innata, existen mecanismos de defensa mucho más evolucionado que son estimulados tras la exposición a agentes infecciosos, y cuya intensidad y capacidad defensiva aumentan después de la ulterior exposición a un determinado microorganismo. Puesto que esta forma de inmunidad se desarrolla como una respuesta a la infección, se le denomina inmunidad adaptativa. Las características de la inmunidad adaptativas son: especificidad exquisita para moléculas diferentes ; especialización, que las capacita para responder de forma singular a distintos tipos de microorganismos; y su capacidad para “recordar” y responder con más fuerza tras exposiciones repetidas al mismo microorganismo. Debido a esta capacidad para discriminar entre diferentes microorganismos, la inmunidad adaptativa se denomina también inmunidad específica. Los componentes de esta se hallan presentes antes de la exposición a los microorganismos, frente a los cuales son muy respondedores y rápidamente estimulados por ellos. Los componentes de la inmunidad específica son los linfocitos y sus productos, entre ellos los anticuerpos. Las sustancias extrañas que inducen respuestas inmunitarias específicas o son dianas de tales respuestas se denominan antígenos. Convencionalmente la inmunología es el estudio de la inmunidad específica y la “respuesta inmunitaria” hace relación a las respuestas que son específicas a distintos antígenos, que pueden ser antígenos microbianos o sustancias no infecciosas.

Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)

Esta es un entidad causada por el retrovirus VIH, caracterizada por un trastorno grave de la inmunidad celular que favorece la aparición de enfermedades como el Sarcoma de Kaposi, neumonía por pneumocystis carinii u otras infecciones oportunistas. La enfermedad, característicamente, incide con más frecuencia en los varones homosexuales, drogadictos, inmigrantes haitianos y hemofílicos. También algunos recién nacidos de madres con Sida.

El aspecto mas característico de la infección por el VIH es la disminución de las defensas que permite la aparición de un conjunto de infecciones muy infrecuentes en la población inmunocompetente. Se trata de las denominadas infecciones oportunistas que definen la clínica del Sida. La aparición de estas infecciones se encuentra en relación con el grado de inmunodepresión y así se ha podido observar que el número de células CD4 puede ser un marcador de su aparición más o menos secuencial.

Se han observado respuestas inmunitarias especificas humorales y celulares para productos génicos virales en pacientes infectados o por el VIH. De hecho, la respuesta temprana al VIH es similar en muchos aspectos a las respuestas inmunitarias frente a otros virus, y es eficaz para destruir la mayoría de los virus, y es eficaz para destruir la mayoría de los virus presentes en la sangre y en las células T de la sangre. Sin embargo es evidente que las respuestas inmunitarias son incapaces de erradicar todos los virus, y en la mayoría de los individuos la infección acaba por superar al sistema inmunitario. En parte esto se debe a que las células CD4 requeridas para iniciar respuestas inmunitarias protectoras son destruidas o inactivadas por el virus, y por ello las respuestas inmunitarias pueden estar demasiado comprometidas en la eliminación del virus. Además, el genoma del VIH muestra un notable grado de variabilidad genética, que es resultado en gran medida de la elevada frecuencia intrínseca de errores de la transcripción inversa. Ello produce variaciones antigénicas que pueden servir para evadir al sistema inmunitario del huésped. La variabilidad genética también contribuye al desarrollo de cepas resistentes a fármacos.

Dada la complejidad biológica del VIH, las manifestaciones clínicas de la infección son muy variables. Aunque la infección inicial puede ocurrir sin síntomas acompañantes, muchos pacientes sufren un síndrome agudo por VIH en las primeras 2 a 6 semanas de la exposición al virus. Este síndrome se caracteriza por fiebre, cefalea, dolor de garganta con faringitis, linfadenopatía generalizada y eritemas. Ningún aspecto de esta enfermedad es específicamente diagnostico de infección por VIH. Durante el periodo inicial tras la infección el virus se multiplica profusamente y es detectable en sangre y liquido cefaloraquideo. Después de la fase inical, comienza una fase latente, que puede durar más de 10 años. Aunque el virus extracelular prácticamente desaparece de todos los líquidos corporales durante esta fase latente, y la mayoria de las células T de sangre periférica están a salvo del virus, hay una progresión continua de la enfermedad de los tejidos linfoides, aumentando el número de células T CD4, macrófagos y células dendríticas foliculares infectadas. Durante este periodo, puede desarrollarse linfadenopatía generalizada, pero el sistema inmune sigue siendo competente y controla la mayoría de las infecciones del huésped.

El diagnostico de sida puede basarse en la combinación de la evidencia de la infección por VIH por el laboratorio y por la presencia de muchas combinaciones posibles de infecciones oportunistas, neoplasias, caquexia (síndrome de consunción por VIH) y degeneración del SNC (encefalopatia por sida). Los pacientes con sida padecen numerosas infecciones que pueden poner en peligro la vida, habitualmente por microorganismos que no son normalmente patógenos en los individuos inmunocompetentes.

En los pacientes con sida se encuentran a menudo varios tumores malignos, que representan otra importante causa de morbilidad y mortalidad asociadas al Sida. Probablemente, este fenómeno sea debido a un fallo en la vigilancia inmunológica contra la infección por virus oncógenos. Hasta el 30% de los pacientes con Sida desarrollan Sarcoma de Kaposi, tumor mesenquimatoso caracterizado histológicamente por espacios vasculares y células fusiformes malignas. Los tumores de Kaposi relacionados con el Sida, a diferencias de las formas esporádicas de esta neoplasia son muy agresivos y diseminados, afectando a la piel, mucosas, ganglios linfáticos y múltiples vísceras. La causa de este tumor en el marco del Sida puede estar relacionado con un herpesvirus recién descrito, llamado herpesvirus del Sarcoma de Kaposi que se encuentra de manera consistente en estos tumores. Hay algunas evidencias de que la evidencia de que la incidencia del Sarcoma de Kaposi está disminuyendo. Los pacientes con Sida también desarrollan linfomas malignos con una incidencia muy superior a la tasa presentada por los individuos inmunocompetentes. El linfoma de Burkitt y otros tumores de células B son mas frecuentes, y algunas veces aparecen seropositividades al virus de Epstein-Barr (EBV). Los linfomas primarios del SNC son igualmente frecuentes en los pacientes con Sida. El carcinoma cervical es asi mismo anormalmente frecuente en mujeres con Sida, y estos tumores son habitualmente positivos para cepas oncogénicas del papilomavirus humano.

El cerebro es el lugar principal de infección por el VIH, y hasta el 66% de los pacientes con Sida sufren alguna forma de demencia llamada encefalopatia por Sida o complejo de demencia del Sida, caracterizada por perdida de memoria y varias alteraciones neuropsiquiatricas inespecíficas. Los macrófagos son las células que con mayor probabilidad se infectarán en el cerebro, aunque algunos datos sugieren la infección directa del endotelio cerebrovascular y de las neuronas. Al examinar los cerebros de autopsias de enfermos de Sida, se observa daño neuronal, pero la causa no esta clara. Es posible que los macrófagos infectados secreten citoquinas que sean tóxicas para las neuronas, o que el VIH interfiera con factores peptídicos neurotrópicos o neurotransmisores.

Etiología

El agente causante de este síndrome pertenece a la familia de los retrovirus que están conformados por virus RNA; esta familia a su vez comprende tres subfamilias: Oncovirus, Espumavirus y Lentivrus.

Los Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)Tipo 1 y 2 pertenecen a la subfamilia de lentiviridae, este establece una relación compleja con el huésped de la cual se deriva la inmunopatogenia de la enfermedad. Este es un virus linfotropo y causa una enfermedad que consiste en un cuadro de severa inmunodeficiencia, debida a la cual el individuo presenta infecciones por gérmenes oportunistas, neoplasias, enfermedades del sistema nervioso, etc. Esto último es debido a que tiene, además, un marcado tropismo por las células del sistema nervioso donde se comporta como un virus lento.

La característica fundamental de VIH es la de poseer una retrotranscriptasa, DNA-polimerasa o transcriptasa inversa, capaz de, una vez en la célula, transformar el RNA del virus en DNA proviral.

Por otro lado el VIH-2 se descubrió por primera vez en 1985 en un estudio en Senegal, demostrándose que su presencia procede al menos desde 1960 en los países del Oeste africano. El VIH-2 presenta algunas diferencias con el VIH-1; desde el punto de vista clínico, aunque puede ocasionar SIDA, este virus presenta una menor patogenicidad con una menor carga viral y una destrucción inferior de linfocitos CD4; la expresión clínica de todo ello es una menor progresión a SIDA en el caso del VIH-2. –además la transmisión es menos eficaz en el VIH-2 tanto por vía sexual (3 veces menos eficaz), como por vía vertical (10 veces menos eficaz), lo que explica el menor impacto epidemiológico de este virus, que se mantiene fundamentalmente en área del Oeste africano.

Medidas de Prevención

El contagio del VIH se produce cuando se traslada de un individuo a otro una suficiente cantidad de virus. El virus se encuentra en personas infectadas principalmente en la sangre, el semen, en las secreciones vaginales y en la leche materna. Puede ser trasmitido a otras personas a través de heridas, pinchazos, heridas en la piel, mucosa vaginal o mucosa anal.

Por ello podemos saber que las vías más frecuentes de transmisión son:

· Las relaciones sexuales con penetración sin preservativo con personas infectadas, tanto del mismo como de diferente sexo.

· Compartir jeringuillas, agujas y otros instrumentos en el uso de drogas inyectables.

· El embarazo de una mujer infectada, el hijo puede nacer con el VIH, ya que la madre lo puede transmitir a su hijo durante el embarazo, el parto o la lactancia. La frecuencia de transmisiones de 1 de cada 3 ó 4.Algunos de estos bebes son sero-positivos debido solamente a los anticuerpos de la madre y pueden llegar a ser negativos hacia los 15 meses. Aquellos que no llegan a ser negativos desarrollarán la enfermedad del SIDA

· La transmisión por derivados séricos hoy en día es inapreciable por los rígidos controles sanitarios.

· La transmisión accidental por heridas es posible.

Metodos de prevención:

1. Mantenerse fiel a la pareja

2. No tener intercambio sexual con:

1. Personas que, o bien se sospecha, o bien se sabe que tienen SIDA.

2. Parejas múltiples (promiscuidad).

3. Personas que tienen parejas múltiples.

4. Personas que se administran drogas intravenosas.

1. No usar drogas intravenosas. Si se usan, no compartir las agujas o jeringas. Evitar el contacto con las heridas con sangre, hemorragias nasales, etc, sobre todo cuando no se conoce al individuo que sangra. Es aconsejable el uso de protectores, máscaras y guantes para el cuidado de las personas con heridas.

2. Las personas con SIDA o los individuos asintomáticos que tienen la prueba positiva al VIH pueden transmitir la enfermedad a otros y no deberían donar sangre, plasma, órganos o semen. Desde un punto de vista legal, ético y moral, deberían advertir a cualquier pareja sexual de su condición VIH positivo. No deberían intercambiar fluidos corporales durante la actividad sexual y deberían usar cualquier medida preventiva (tal como el preservativo) que proporcionara más protección a la pareja.

3. Las mujeres VIH positivas deben ser aconsejadas antes de quedarse embarazadas del riesgo de sus bebés. Deben ser informadas acerca de los medios para reducir el riesgo de infección del feto.

4. Las mujeres VIH positivas no deberían dar de mamar a su bebe.

5. Uso de preservativos o condones en las relaciones sexuales. En el laboratorio, los condones de látex son efectivos en el bloqueo de la entrada del virus del VIH ya que los poros del látex son pequeños y no permiten su entrada. Los condones son también una barrera efectiva contra el virus del Herpes, Citomegalovirus (CMV), el virus de la hepatitis "B", las clamydias, y la gonorrea. Pero la efectividad real del condón disminuye al introducirse el "factor humano" y el factor "caducidad".

6. Los usuarios pueden fallar al:

1. No usar un condón en cada acto sexual

2. No ponerse un condón antes de cualquier contacto sexual-genital

3. No desenrollar por completo el condón al ponérselo.

La eficacia del condón mejora:

1. Evitando el uso de lubricantes (vaselina, manteca, cremas) que debilitan el látex

2. Se debe resguardar a los condones del contacto muy directo con el calor o con el sol.

3. Usar solo condones en paquetes precintados. Los rotos o dañados o con muestras de ser viejos (arrugados, pegajosos o descoloridos), son una causa del fallo de la protección.

Los comportamientos sexuales seguros pueden reducir el riesgo de adquirir la infección, aunque incluso con el uso de preservativos existe algún riesgo. La abstinencia es la manera más segura y única de prevenir la transmisión sexual del virus.

Tratamiento Inespecífico

También llamada terapia inmunorrestauradora. Los intentos para restaurar el sistema inmunitario defectuoso, hasta ahora han sido infructuosos. El supuesto estimulador inmunitario inosina pranobex (Isoprinosine) se ha vinculado con beneficio inmunitario sólo transitorio; el transplante de linfocitos de medula ósea y sangre periférica no se considera util, debido a que las células transplantadas también se infectan con HIV. En la actualidad se investigan el aumento de la inmunidad general o de las respuestas citotóxicas con IL-2 e IL-12. Se ha encontrado en experiencias clínicas que la IL-2 recombinante causa un aumento grande en el número de linfocitos CD4 cuando se administra con un antirretroviral. Los inhibidores de las citocinas (como la pentoxifilina, un inhibidor de TNFalfa) pueden proporcionar beneficio inmunitario y antiviral adicional. Es posible que la terapéutica de combinación con un inmunomodulador, junto con uno o más antirretrovirales, sea más eficaz que cualquiera por si solo. En ciertos pacientes con sarcoma de Kaposi ha sido benéfica la administración en grandes dosis de interferón gamma. Los inductores del interferón como el RNA de doble cadena mal pareado llamado Ampligen, son efectivos in vitro para inhibir la replicación del HIV. Las experiencias clínicas iniciales con este medicamento sugirieron mejoría clínica temporal con restauración de respuestas inmunitarias; pero estos estudios aún no se han confirmado. El GM-CSF se ha usado en experiencias clínicas para tratar citopenias producidas en pacientes con Sida, ya sean causadas por fármacos, infecciones oportunistas, o el propio HIV. Sin embargo, este compuesto puede de hecho aumentar la replicación viral dentro de los monocitos-macrófagos, a menos que se use en combinación con un antirretroviral. Los pacientes con neutropenia refractaria es mas probable que se traten ahora con G-CSF el cual no tiene efectos estimulantes en la replicación de HIV.

Esta en evaluación la inmunoterapia pasiva para aumentar la inmunidad humoral específica a HIV en varias experiencias clínicas. Los procedimientos incluyen el uso de anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra el sitio de enlace de gp120 del CD4 de la envoltura viral, o el asa de V3 inmunodominante de gp120 del HIV. Otro procedimiento para estimular o aumentar la respuesta inmunitaria a HIV incluye el uso de vacuna terapéutica administrada a personas ya infectadas con HIV. Jonas Salk, el pionero de la vacuna de la poliomielitis, desarrollo una vacuna hecha con HIV inactivado (sin envoltura); los estudios realizados hasta la fecha sugieren que es segura y que puede estimular las respuestas de hipersensibilidad tardía a antígenos de vacuna. Otras vacunas están en experiencias clínicas. Los inmunógenos incluyen proteínas de la envoltura hechas en sistemas celulares de insectos y mamíferos, asi como procedimientos nuevos tales como proteina de la porción central de HIV producida de tal manera que el p24 de HIV se presenta al sistema inmunitario como una partícula similar a virus. Se anticipa que estas vacunas estimularán las respuestas inmunitarias humoral y mediada por células, y producirán un beneficio clínico mayor que proporcionado por inmunógenos contra HIV.

Tratamiento Específico

El tratamiento específico se refiere al tratamiento antirretroviral de la enfermedad. La identificación de enzimas del VIH, transcriptasa reversa y proteasa, y el descubrimiento de fármacos que las inhiben (Inhibidoresnucleosidos de transcriptasa reversa INTR, Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa reversa INNTR e Inhibidores de proteasas IP), asi como los nuevos conocimientos sobre la patogenia de la infección por el VIH y los mecanismos de resistencia viral, permiten una mejor comprensión de la evolución de la infección/enfermedad y de las intervenciones terapéuticas destinadas a modificar la progresión de ésta, con muy buenos resultados.

Entre algunas de las dorgas antirretrovirales tenemos:

Drogas Antirretrovirales
Droga	Nombre Comercial	Dosis Usual

AZT Zidovudina INTR	Retrovir 100-300 mg	200 mg cada 8 horas.

ddl Didanosina INTR	Videx 25,50,100,150 mg	200 mg cada 12 horas (>60 kg) o 125 mg cada 12 horas con estomago vacío.

ddc (Zalcitabina) INTR	Hivid 0.75 mg	0.75 mg cada 8 horas.

d4t (Estavudina) INTR	Zerit 15,20,30,40 mg	40 mg cada 12 horas (>60 kg) o 30 mg caa 12 horas.

3TC Lamivudina INTR	Epivir 150 mg	150 mg cada 12 horas.

Nevirapina INNTR	Viramune 200 mg	200 mg por dia por 2 semanas luego 200 mg cada 12 horas.

Delavirdina INNTR	Rescriptor 100 mg	400 mg cada 8 horas.

Saquinavir IP	Invirase 200 mg	Invirase: 600 mg cada 8 horas.
	Fortovase 200 mg	Fortovase: 1200 mg cada 8 horas.

Ritonavir IP	Norvir 100 mg	600 mg cada 12 horas (iniciar con 300 mg cada 12 horas por 2 dias, luego 400 mg cada 12 horas por 2 dias, etc.). En regimenes de combinación con saquinavir, usar 400 mg cada 12 horas.

Indinavir IP	Crixivan 400 mg	800 mg cada 8 horas con estomago vacio.

Nelfinavir IP	Viracept 250 mg	750 mg cada 8 horas.

Se tiene como objetivos del tratamiento antirretroviral:

§ Disminuir la carga viral a niveles indetectables.

§ Mejorar la calidad de vida.

§ Disminuir la frecuencia de infecciones oportunistas y la mortalidad por Sida.

§ Disminuir la aparición de cepas resistentes.

§ Disminuir la transmisión de la infección.

La decisión de la iniciación del tratamiento se basa en el estado clínico del paciente y cuando se dispone de estos exámenes, en el nivel CD4 o carga viral. En general, un paciente infectado con VIH sintomático debe ser iniciado en terapia antirretroviral.

	Pruebas de laboratorio con las que se cuenta
Estado clínico	No CD4 No carga viral	Solo CD4	CD4 y carga viral

Asintomático	No TARV*	Ofrecer TARV** si CD4 <500 cel/mm³	Ofrecer TARV si CD4 <500 cel/mm³ o carga viral >10000 copias/ml medido con bDNA o >20000 copias/ml medido con RT PCR.

Sintomático	TARV***	TARV***	TARV***

Sida	TARV	TARV	TARV

* Dependiendo de los recursos, cuando hay limitaciones, es preferible diferir el inicio de TARV para asegurar continuidad en el tratamiento una vez iniciado, ademas es dificil monitorizar la respuesta.

** Algunos expertos recomiendan iniciar TARV aún con CD4 mayores de 500 y carga viarales menores.

*** Se espera un máximo beneficio de la terapia en la calidad de vida del paciente con CD4< 200 cel/mm³ y/o cargas virales > 30000 a 100000 copias.

Existen esquemas de tratamiento antirretroviral, podemos mencionar algunos como:

Preferidos: Existe fuerte evidencia de beneficio clínico o supresión sostenida de la carga viral. Constituido por una elección de la columna A y una combinación de la columna B.

Columna A Columna B

Indinavir AZT + ddl

Nelfinavir d4t + ddl

Ritonavir AZT + ddC

Saquinavir AZT + 3TC

Ritonavir + Saquinavir 4T + 3TC

Alternativas: Existe menor probabilidad de supresión viral sostenida

1 INNTR (Nevirapine) + 2 INTR (Columna B, arriba)

Saquinavir + 2 INTR (Columna B, arriba)

No recomendados: Existe evidencia contra su uso, virológicamente no deseado o superposición de toxicidad

Todas las monoterapias

d4T + ZDV

ddC + ddl

ddC + d4T

ddC + 3TC

Bibliografía

Diccionario de Medicina.

Editorial Marin.

1994.

Inmunología Celular y Molecular.

Abul K. Abbas; Andrew H. Lichtman.

1999

Inmunología Básica y Clínica.

Daniel P. Stites; Abba I. Terr.

1998

Microbiología Médica.

J. A. García-Rodriguez; J.J. Picazo

1996

Guía Nacional de Atención Integral del Paciente con Infección VIH/SIDA

Minsa - Programa de Control de Enfermedades de Transmisión Sexual y SIDA

1999

César Antonio Flower Peroné

Universidad San Martín de Porres

Facultad de Medicina Humana

Cátedra de Farmacología

Lima - Perú

cesarflower@yahoo.com