Actualizacion sobre estudios de la enfermedad de Alzheimer

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Agregado: 02 de AGOSTO de 2011 (Por Mg. Amalia Beatriz Dellamea) | Palabras: 2435 | Votar | Sin Votos | Sin comentarios | Agregar Comentario
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Autor: Mg. Amalia Beatriz Dellamea (cdc@ffyb.uba.ar)

NUEVO MIEMBRO DE LA ACADEMIA NACIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

STEFANO GOVONI, INVESTIGADOR ITALIANO, EXPERTO INTERNACIONAL ESPECIALIZADO EN EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, ES ACADÉMICO CORRESPONDIENTE

Por Amalia Beatriz Dellamea
Centro de Divulgaci�n Cient�fica
Facultad de Farmacia y Bioqu�mica (UBA)

Stefano Govoni es un experto con reconocimiento internacional en el campo de la neuroqu�mica � Investiga los mecanismos que conducen al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer � Destac� que si bien se ha avanzado significativamente en la comprensi�n de los complejos mecanismos que generan la enfermedad, "no habr� que esperar soluciones inmediatas y globales para esta y otras enfermedades neurodegenerativas".

La enfermedad de Alzheimer es la m�s com�n de las demencias neurodegenerativas y, si bien la creciente cantidad de investigaciones, especialmente en la �ltima d�cada, ha contribuido a incrementar de modo significativo el conocimiento de las causas que conducen a la neurodegeneraci�n, las posibilidades farmacoterap�uticas actuales todav�a est�n limitadas al control de los s�ntomas en una enfermedad cr�nica, e inevitablemente invalidante, que ya se ha desarrollado.
"Estamos a�n muy lejos de haber entendido los complejos procesos que generan la enfermedad, pero esto no es necesariamente un dato negativo, sino que muestra la necesidad de continuar investigando. Lo que hemos logrado saber nos indica que no hay que esperar soluciones inmediatas y globales para las enfermedades neurodegenerativas", advirti� el doctor Stefano Govoni en su conferencia de incorporaci�n como miembro correspondiente de la Academia Nacional de Farmacia y Bioqu�mica de la Rep�blica Argentina.
Govoni es un reconocido neuroqu�mico italiano que actualmente se desempe�a director del Departamento de Farmacolog�a Experimental y Aplicada de la Universidad de Pavia. Egres� en 1974, en la primera promoci�n de la carrera de Qu�mica y Tecnolog�a Farmac�utica en la Universidad de Mil�n, donde obtuvo el primer promedio. Es autor de 236 trabajos cient�ficos publicados en renombradas revistas internacionales, la mitad de ellos sobre la enfermedad de Alzheimer. Tambi�n es autor de 80 cap�tulos de libros en ingl�s y 87 en italiano, adem�s de haber publicado 12 vol�menes en ingl�s y 70 en italiano.
"El apellido Govoni est� indisolublemente ligado a la Argentina. Tres cuartos de siglo atr�s, otro Govoni, el tenor y bar�tono Marcello, abuelo de Stefano, fue regisseur en el Teatro Col�n de Buenos Aires", destac� el toxic�logo argentino y acad�mico Otmaro Roses en la presentaci�n que realiz� del nuevo acad�mico. "La vena art�stica de la familia ha seguido presente generaci�n tras generaci�n, de hecho Stefano Govoni tambi�n se dedica al dise�o y la pintura", agreg� Roses, al tiempo que exhib�a a la concurrencia una diapositiva de una obra pict�rica del neuroqu�mico italiano.
Govoni traz� un panorama hist�rico de los per�odos que caracterizaron los estudios y los abordajes de la enfermedad de Alzheimer. As� destac� que en 1907 se inici� el per�odo de la neuropatolog�a, los conocimientos obtenidos en este tiempo a�n contin�an utiliz�ndose para el diagn�stico. De 1970 a 1984 se registra el per�odo de la neuroqu�mica cl�sica, etapa en que puede destacarse como hecho m�s saliente el hallazgo de las alteraciones colin�rgicas caracter�sticas de la enfermedad. Entre 1985 y 2000 es el per�odo de la prote�mica, que ha permitido descubrir e identificar las prote�nas involucradas en la enfermedad. Finalmente, a partir de 2000 se ha ingresado al per�odo gen�mico, con lo que la preocupaci�n es la b�squeda de los genes causantes del mal.
"A partir de la mitad de la d�cada de 1980, el descubrimiento de las bases biol�gicas de la enfermedad, y los ensayos cl�nicos a que dieron origen esos hallazgos, han permitido alentar esperanzas", dijo Govoni, a lo que agreg�:"No obstante deber� tenerse siempre presente que entre el descubrimiento de alguna caracter�stica biol�gica de una enfermedad y el desarrollo de f�rmacos destinados a controlarla distan muchos a�os, entre 15 y 20, al menos".
El investigador italiano ofreci� un detallado panorama de los estudios que han contribuido a incrementar la comprensi�n de los complejos -y a�n no del todo dilucidados� procesos metab�licos que causan la enfermedad de Alzheimer. "Una de las l�neas de investigaci�n que ha aportado datos de inter�s es la que estudia la prote�na beta-amiloide, constituyente principal de las placas caracter�sticas de la enfermedad, y sospechada de ser la causante del mal", explic� Govoni.
La beta-amiloide, una vez producida, da origen a una compleja cascada de reacciones y finalmente conduce a la generaci�n de placas. "Hoy se discute cu�les son las especies t�xicas de la beta-amiloide", se�al� el experto italiano, y a continuaci�n relat� que el equipo de investigadores de la Universidad de Pavia, que �l dirige, desarroll� un m�todo para separar los distintos componentes de esta prote�na.
"Entre los olig�meros que se producen en ese proceso metab�lico, s�lo aquellos de alto peso molecular resultan especies t�xicas. Esto representa un complejo panorama que dificulta el desarrollo de f�rmacos", se�al�.
El investigador explic� que, en otro abordaje del estudio de las causas de la enfermedad, los datos neuroqu�micos obtenidos desde la d�cada de 1970 indican que la transmisi�n colin�rgica -que tambi�n resulta afectada por el trastorno-- sigue siendo un objetivo interesante para el desarrollo de f�rmacos espec�ficos. "Pero, otra vez -dijo Govoni�estamos muy lejos de haber entendido en su totalidad estos complejos procesos".
En la b�squeda de medicamentos para tratar el Alzheimer se destacan dos grandes campos. Por un lado, el que se dedica a desarrollar y probar inhibidores de la acetilcolinesterasa. Para decirlo de manera sencilla, en la enfermedad de Alzheimer se produce un reducci�n significativa de acetilcolina, que es imprescindible para que el sistema de neuronas pueda trasmitir normalmente, a trav�s de las sinapsis, los impulsos nerviosos por todo el circuito; es decir que la carencia de acetilcolina provoca trastornos en funciones tales como la memoria y el razonamiento. La acetilcolinesterasa es una enzima que degrada la acetilcolina, raz�n por la cual uno de los abordajes terap�uticos actuales consiste en inhibir su acci�n.
Por otro lado, el campo que estudia la modulaci�n farmacol�gica de los precursores de la beta-amiloide, en la que se encuentran involucrados enzimas, hormonas, segundos transmisores, entre otros elementos. La beta-amiloide es una prote�na insoluble que se acumula, formando "pegotes", y produce las placas neur�ticas. Estas placas aparecen rodeadas por los restos de las ramificaciones destruidas de las neuronas afectadas por estos procesos degenerativos.
"El hecho de que el metabolismo de la beta-amiloide sea modulado de manera tan compleja no es un dato menor. Nos indica ser extremadamente cautelosos antes de intervenir con f�rmacos que alteren este metabolismo celular", advirti� Govoni. A lo que agreg�: "Faltan datos cl�nicos contundentes de que la neutralizaci�n de la beta-amiloide sea una estrategia eficaz para frenar la enfermedad".
Para terminar su exposici�n Stefano Govoni recalc� que hasta no disponer de conocimientos m�s acabados de esta compleja enfermedad y, consecuentemente, al no contar con estrategias farmacoterap�uticas eficaces, deber� apuntarse a "mantener un estilo de vida adecuado, recomendaci�n similar a la utilizada en la prevenci�n de los riesgos cardiovasculares".

Recuadro 1

�Qu� es la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia, consistente en una alteraci�n cerebral progresiva y degenerativa que afecta la memoria, el pensamiento y la conducta.
Entre las caracter�sticas requeridas para diagnosticar la enfermedad debe presentarse, adem�s de problemas de memoria, alteraciones en el uso del lenguaje, en la capacidad de tomar decisiones, el juicio, la atenci�n y otras funciones mentales y de la personalidad. Tambi�n puede registrarse p�rdida de peso y dificultades motrices, como problemas leves para caminar.
La enfermedad puede progresar de modo diferente seg�n las personas, aunque los especialistas sostienen que cuando el Alzheimer progresa r�pidamente, es probable que siga actuando de la misma manera, pero si se desarroll� de modo lento, tambi�n es probable que progrese con mayor lentitud.
Se reconoce dos tipos de enfermedad. El Alzheimer de inicio temprano, que se presenta antes de los 60 a�os y suele progresar muy r�pidamente. Pero es poco frecuente, tanto es as� que s�lo entre el 5 y 10 por ciento de los casos son de este tipo. El Alzheimer de inicio tard�o, que es mucho m�s com�n y generalmente se presenta de los 60 a�os en adelante. El riesgo de desarrollar la enfermedad se incrementa con la edad, as� se estima que mientras entre un 3 y un 10 por ciento de las personas de 65 tiene la enfermedad, alrededor de la mitad de las personas de m�s de 85 a�os la padece. Se calcula que existen en la actualidad unos 15 millones de enfermos en el mundo.
Una de las caracter�sticas de la enfermedad es la presencia en el cerebro de placas amiloides y n�dulos fibrilares. Las placas son grandes dep�sitos insolubles de la prote�na beta-amiloide. Tambi�n se ha encontrado otros cambios cerebrales, tales como la p�rdida de c�lulas nerviosas en �reas cerebrales que resultan cruciales para la memoria y otras habilidades mentales. Hay tambi�n niveles bajos de diversos neurotransmisores, encargados de transportar mensajes qu�micos entre las neuronas. Sin embargo, los investigadores todav�a desconocen si los cambios provocan la enfermedad de Alzheminer, o bien si son provocados por ella. Si bien es cierto que estas transformaciones se presentan en cierto grado en todos las personas con el avance de la edad, en el cerebro de pacientes de Alzhemier se observan con mayor frecuencia e intensidad.
Las modificaciones, tanto de car�cter estructural como qu�micas, que produce la enfermedad, parecer�an provocar la "desconexi�n" de �reas cerebrales, que de este modo quedan imposibilitadas de cumplir normalmente sus funciones.

Recuadro 2

Alois Alzheimer

Alois Alzheimer naci� en Marktbreit, Alemania, el 14 de junio de 1864, y muri� el 19 de diciembre de 1915. Estudi� medicina en las universidades de Berl�n, Tübingen y Würzberg. Se doctor� en la Universidad de Würzburg en 1887.
Alzheimer investig� diversos temas, entre los que pueden mencionarse las demencias de origen arterioescler�tico y degenerativo y tambi�n las psicosis, la psiquiatr�a forense y el control de la natalidad.
El 25 de noviembre de 1901 Alzheimer conoci� a "Auguste D.", que estaba internada en el Hospital de Frankfurt. Se trataba de una mujer de 51 a�os que presentaba un trastorno caracterizado por la disminuci�n progresiva de sus capacidades cognitivas, s�ntomas de lesiones localizadas, alucinaciones y p�rdida de la capacidad de integraci�n psicosocial.
Aunque luego Alzheimer se traslad� a Munich continu� interes�ndose por el estado de Auguste D. La paciente muri� en Frankfurt el 8 de abril de 1906 y Alzheimer solicit� que le enviaran el cerebro de la mujer a Munich para estudiar las lesiones cerebrales que presentaba.
El 4 de noviembre de 1906, en la XXXVII Conferencia de Psiquiatras del Sudoeste Alem�n en Tübingen, Alzheimer present� la primera descripci�n de esta forma de demencia. La enfermedad recibi� el nombre de Alzheimer por sugerencia del psiquiatra alem�n Emil Kraepelin, uno de los profesionales de la Psiquiatr�a m�s reconocidos de su �poca.
La historia cl�nica de Auguste D. se hab�a perdido en 1909, pero fue hallada en Frankfurt, en los archivos del hospital, en 1995. Est� compuesta por 32 hojas que contienen el informe de admisi�n y algunas notas manuscritas donde Alzheimer describi� los s�ntomas de la paciente durante los primeros cuatro d�as de internaci�n. Incluye tambi�n intentos de Auguste D. de escribir su propio nombre, cuatro fotograf�as de la mujer y un informe breve que resume su evoluci�n hasta el d�a de la muerte.

Fuente: Maurer, Konrad; Volk, Stephan y Gerbaldo, H�ctor (1997) "Auguste D. and Alzheimer's disease" The Lancet (Volumen 349: 1546-1549).

Destinado a medios especializados, profesionales y acad�micos

Aspectos tem�ticos salientes de la conferencia de Stefano Govoni

� En el contexto actual, �cu�l es la l�gica para el uso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI) en la enfermedad de Alzheimer y cu�l es su actividad?

� La l�gica colin�rgica sostiene su fuerza confirmada por los an�lisis neuroqu�micos m�s recientes.
Los datos neuroqu�micos obtenidos desde 1970 en adelante indican que la transmisi�n colin�rgica sigue siendo un objetivo para la farmacoterapia de la enfermedad de Alzheimer. Entre las varias opciones para sostener la transmisi�n colin�rgica deficitaria, el uso de los inhibidores de la AChE resulta hasta ahora la �nica alternativa que ha producido resultados cl�nicos reproducibles.

� �Pero, c�mo debemos enfrentar el problema? La pregunta obligada es si los AChEI pueden modificar el metabolismo del precursor de la beta amiloide.

� Los AChEI en concentraciones inhibitorias de la AChE incrementan la secreci�n de sAPPα, en c�lulas de neuroblastoma SH-SY5Y.
En general, la mayor parte de los AChEI aumentan la secreci�n de sAPPα. Ahora bien, �este efecto es debido a una activaci�n colin�rgica o a otros mecanismos de acci�n de esta clase de f�rmacos?

� Como previamente se observ� con el metrifonate, la secreci�n de sAPPα inducida por ganstigmine en c�lulas SH-SY5Y es dependiente de una activaci�n de los receptores colin�rgicos muscar�nicos.

� La importancia de los mecanismos postreceptoriales
La protein quinasa es uno de los principales mecanismos postreceptoriales involucrados en la secreci�n de sAPPα. PKCε y PKCα median la secreci�n de sAPPα inducida por �steres de forbol en c�lulas SH-SY5Y.

� Ahora bien, cabe preguntarse si el efecto de los AChEI en el metabolismo del precursor de beta amiloide es producido solo a nivel receptorial o involucra tambi�n mecanismos postreceptoriales.

� El tratamiento de c�lulas de neuroblastoma SH-SY5Y con ganstigmina provoca un transitorio incremento en los niveles de PKCε, posiblemente a trav�s del control de su expresi�n g�nica.

� La caracterizaci�n del efecto de los AChEI, su metabolismo y la expresi�n de APP subraya la posibilidad de que estos compuestos modulen la cascada que determina la enfermedad.

� La identificaci�n de una actividad independiente en parte de la inhibici�n de las acetilcolinesterasas y de la estimulaci�n colin�rgica indica la existencia de mecanismos a�n inexplorados que podr�an se espec�ficos para las diferentes mol�culas.

� No somos a�n capaces de establecer la exacta relaci�n entre las diferentes propiedades farmacol�gicas y las eventuales ventajas a nivel cl�nico.
La existencia de perfiles farmacol�gicos complejos y particulares subraya la importancia de individualizar la terapia y sugiere la posibilidad de sustituir un inhibidor de la acetilcolinesterasa por otro, en caso de fracaso terap�utico.

� Los datos publicados disponibles (Tariot et al., JAMA, 2004, 291: 317-24) acerca del uso combinado de memantina y AChEI se�alan la posibilidad a�n no totalmente explorada de planear e investigar una terapia combinada para el tratamiento de los enfermos de Alzheimer. Esta estrategia podr�a, en el futuro, extenderse a otras mol�culas o a mol�culas expresamente dise�adas para ejercer actividades duales o m�ltiples.

� Sin embargo, antes de discutir la estrategia anti-amiloide debemos responder algunas cuestiones:
�Cu�l es el rol fisiol�gico de los fragmentos generados a partir de APP?
�Estamos seguros de poder neutralizar al beta-amiloide o alterar el procesamiento del precursor sin producir da�os?
�Qu� amiloide debe ser neutralizado y d�nde?

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